Description
Tirzepatide
Le tirzepatide est un analogue synthétique du polypeptide inhibiteur gastrique (GIP) qui a été développé pour sa capacité à stimuler la libération d'insuline et ainsi traiter à la fois le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non alcoolique. Composé de 39 acides aminés, le Tirzepatide, relativement gros, stimule la libération d'insuline par le pancréas en se liant aux récepteurs GIP et GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Pris sur de plus longues périodes, le Tirzepatide augmente également les niveaux d'adiponectine jusqu'à 26 %[1]. La recherche montre que Tirzepatide réduit la sensation de faim, abaisse les niveaux d'insuline et augmente la sensibilité à l'insuline. Pris ensemble, ces effets entraînent une perte de poids significative de 11 kg (25 lb), améliorent la tolérance au glucose, diminuent le tissu adipeux et réduisent le risque cardiovasculaire.
Structure du tirzépatide
Séquence d'acides aminés : YE-Aib-GTFTSDYSI-Aib-LDKIAQ (acide gras C20) AFVQWLIAGGPSSGAPPPS
Noter: Aib est un acide aminé non codé (non protéinogène) H2H-C(CH3)2-COOH
Formule moléculaire: C225H348N48O68
Masse moléculaire: 4813,527 g/mole
CID PubChem : 156588324
Numero CAS: 2023788-19-2
Synonymes : P1206, LY3298176
Source : PubChem
Que fait le tirzepatide ?
En termes simples, Tirzepatide augmente la libération d'insuline par le pancréas, ce qui améliore le contrôle de la glycémie.La recherche montre que, chez les personnes atteintes de diabète de type 2, le tirzepatide diminue les taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) de 2,4 % après six mois. Le peptide semble également aider à la perte de poids, montrant une relation dose-dépendante et aidant les individus à perdre jusqu'à 11 kg (25 lb) en six mois [1], [2].
Ce n'est pas seulement que Tirzepatide augmente la libération d'insuline. La recherche suggère que le peptide améliore réellement la fonction des cellules bêta pancréatiques, les cellules qui fabriquent et libèrent l'insuline. Des études suggèrent que Tirzepatide pourrait en fait rendre les cellules bêta plus efficaces pour traiter l'insuline, ce qui entraîne non seulement une augmentation des niveaux d'insuline dans le sang, mais également une diminution du stress sur les cellules bêta elles-mêmes. Cela peut, à son tour, aider à ralentir la nature progressive du diabète de type 2.
La recherche montre que Tirzepatide n'augmente pas simplement les niveaux d'insuline au hasard. Il semble le faire uniquement en réponse à une augmentation de la glycémie. Pendant le jeûne, Tirzepatide diminue en fait les niveaux d'insuline et contribue ainsi à augmenter la sensibilité à l'insuline au fil du temps. Il diminue également les niveaux de glucagon à jeun, dont on pense qu'ils exacerbent l'hyperglycémie en interférant avec le métabolisme hépatique du glucose. Dans l'ensemble, ces changements expliquent en grande partie pourquoi le tirzepatide a un effet profond sur le glucose et, en fin de compte, sur les taux d'HbA1c[3].
Comment fonctionne Tirzepatide?
Le tirzépatide est un double agoniste du récepteur polypeptidique inhibiteur gastrique et du récepteur du peptide-1 de type glucagon. L'action au niveau de ces récepteurs semble avoir des effets synergiques qui rendent le Tirzepatide plus efficace que les agonistes stricts du GLP-1 qui sont déjà approuvés pour le traitement du diabète de type 2. L'affinité du Tirzepatide pour le récepteur GIP est supérieure à son affinité pour le récepteur GLP-1.
Le polypeptide inhibiteur gastrique, également appelé polypeptide insulinotrope dépendant du glucose, est synthétisé naturellement dans l'intestin grêle.Ce polypeptide se lie au récepteur GIP pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique et la libération de gastrine tout en stimulant la libération d'insuline. Ce dernier est la fonction principale du GIP-R et est la principale raison pour laquelle les niveaux d'insuline augmentent après un repas.
Les récepteurs du peptide-1 de type glucagon se trouvent sur les cellules bêta ainsi que dans les neurones du cerveau. Comme le GIP-R, la stimulation du GLP-1R stimule la libération d'insuline. Les agonistes naturels comprennent le glucagon et le GLP1, mais il a également été démontré qu'il se lie à près d'une douzaine d'agonistes synthétiques, notamment le dulaglutide, le lithium et l'oxyntomoduline. L'activation du GLP-1R augmente à la fois la synthèse et la libération d'insuline, facteurs qui en ont fait une cible souhaitable dans le développement de médicaments. Dans le cerveau, la stimulation du GLP-1R diminue l'appétit.
Fait intéressant, la stimulation du GLP-1R semble augmenter la densité des cellules bêta dans le pancréas. La stimulation du GLP-1R augmente l'expression du gène anti-apoptotique bcl-2 tout en réduisant l'expression des gènes pro-apoptotique bax et caspase-3. Cela conduit à une meilleure survie des cellules bêta et, finalement, à des niveaux accrus d'insuline [4].
La combinaison de l'activité GIPR et GLP-1R est ce qui donne au Tirzepatide un avantage sur les agonistes stricts du GLP-1R. La recherche montre que le tirzépatide agit de manière identique au GIP au niveau du GIPR, mais favorise la production d'AMPc par rapport au recrutement d'arrestine lorsqu'il agit au niveau du GLP-1R. Ces détails peuvent sembler ésotériques dans une certaine mesure, mais cette différence d'activité par rapport au GLP-1 endogène semble provoquer l'activation du GLP-1R sans augmenter l'internalisation physiologique du récepteur. Le résultat net est une activité GLP-1R améliorée avec Tarazepide par rapport au GLP-1 endogène ainsi qu'à d'autres agonistes synthétiques du GLP-1R [5]. Ces légères altérations signifient que Tirzepatide améliore considérablement la sécrétion d'insuline, favorise la sensation de satiété et réduit l'inflammation du tissu adipeux. Ces effets combinés en font un peptide anti-diabétique très efficace.
Enfin, Tirzepatide semble modifier les niveaux d'adiponectine, augmentant les niveaux globaux du peptide brûle-graisse. Des niveaux accrus d'adiponectine réduisent la différenciation des cellules graisseuses et augmentent la dépense énergétique en rendant les mitochondries plus inefficaces. Un faible niveau de cette hormone peptidique a été impliqué dans des maladies telles que le diabète de type 2, l'athérosclérose et la stéatose hépatique non alcoolique [6]. Il convient de noter que des niveaux élevés d'adiponectine augmentent la sensibilité à l'insuline, il semblerait donc que le tirzepatide module la sensibilité à l'insuline via plusieurs mécanismes.
Tirzepatide et faim
La recherche montre que Tirzepatide retarde la vidange gastrique pendant les premières phases de son administration, mais que l'effet diminue avec le temps en raison de la tachyphylaxie [7]. Ces effets sont similaires à ceux observés avec les agonistes purs du GLP-1R, indiquant que cette action du Tirzepatide est presque totalement contrôlée par son activité GLP-1 et pas du tout par son activité GIP.
Il semble que les effets du tirzepatide sur la vidange gastrique puissent être prolongés si le peptide est pris à faible dose pendant quatre semaines, puis la dose est augmentée. Cela aide également à atténuer les effets secondaires causés par le peptide et crée un véritable gagnant-gagnant pour les patients. Une vidange gastrique retardée peut aider à augmenter la sensation de satiété et à réduire la faim ainsi que les fringales. Combiné avec les effets du Tirzepatide sur les niveaux de glucose, cela peut en fait aider à modifier les habitudes alimentaires à long terme.
Tirzepatide et poids
Comme indiqué ci-dessus, l'utilisation de Tirzepatide est associée à une perte de poids substantielle sur un intervalle de temps de six mois. Une comparaison du tirzepatide avec d'autres analogues du GLP-1, comme le degludoc, indique une différence frappante. Alors que le tirzepatide provoque une diminution dose-dépendante du poids au fil du temps, le degludoc et d'autres agonistes du GLP-1R provoquent une prise de poids [12].
Il semble que l'agonisme du GIP causé par le tirzepatide soit responsable des effets à long terme des peptides sur le poids.Le GIP semble avoir un impact direct sur la sensibilité à l'insuline des adipocytes, ce qui est probablement le mécanisme par lequel le tirzépatide a un impact sur les niveaux d'adiponectine. En bref, Tirzepatide active les récepteurs GIP dans les cellules graisseuses, ce qui entraîne alors une augmentation de la sensibilité à l'insuline. Ceci, à son tour, conduit à une réduction de l'inflammation adipeuse ainsi qu'à une augmentation des niveaux d'adiponectine et des avantages associés. Ce n'est pas toute l'image, cependant.
La recherche montre que la signalisation GIP dans le système nerveux central régule les centres d'alimentation hypothalamiques, entraînant une diminution de l'apport alimentaire et une meilleure gestion du glucose. Ceci, à son tour, entraîne une diminution du poids corporel [13]. Ainsi, il semble que le tirzepatide ait un impact sur le poids via la signalisation de l'adiponectine directement dans le tissu adipeux et via des altérations du SNC qui réduisent les niveaux de faim via la signalisation GIPR dans le cerveau.
Source : ScienceDirect
Tirzepatide et le coeur
Comme indiqué, Tirzepatide modifie les niveaux d'adiponectine. Un faible taux d'adiponectine a été associé à l'athérosclérose, à l'obésité et aux maladies cardiaques, tandis qu'une augmentation des taux d'adiponectine a été associée à une diminution du risque de toutes ces choses. Des recherches sur des humains atteints de diabète de type 2 ont montré que le tirzépatide améliore les biomarqueurs des lipoprotéines, abaissant les niveaux de triglycérides, d'apoC-III et d'une poignée d'autres lipoprotéines[8]. Combinés, ces effets signifient un risque réduit de maladie cardiaque en raison probablement d'une diminution de l'adiposité. La recherche montre que l'augmentation des niveaux d'adiponectine augmente les niveaux de HDL tout en diminuant les niveaux de triglycérides, qui sont tous deux associés à un risque plus faible de maladie cardiaque. L'hormone peptidique semble cependant aller plus loin, réduisant les récepteurs piégeurs dans les macrophages et augmentant les niveaux d'efflux de cholestérol pour protéger considérablement contre l'athérosclérose. Des augmentations des niveaux d'adiponectine ont été associées à une meilleure nutrition, à l'exercice et à l'utilisation de certains médicaments hypolipidémiants [9]. Il semble que Tirzepatide ait des effets bénéfiques similaires.
La recherche montre que le GLP-1 est important à la fois dans la régulation directe des facteurs de risque cardiovasculaires tels que l'hypertension, la dyslipidémie et l'obésité, ainsi que dans la régulation indirecte des facteurs de risque tels que l'inflammation et le dysfonctionnement des cellules endothéliales [10]. Les premiers effets sont discutés ci-dessus et ci-dessous en relation avec l'adiponectine. Les effets sur l'inflammation et la fonction endothéliale, cependant, semblent être médiés plus directement.
Dans le cas de la fonction endothéliale, il a été démontré que la signalisation GLP-1 induisait une relaxation des vaisseaux sanguins entraînant une diminution de la pression artérielle et une amélioration de la perfusion des organes terminaux. Cet effet semble résulter d'une expression accrue d'eNOS, l'enzyme qui génère de l'oxyde nitrique et induit une relaxation vasculaire. Fait intéressant, ces effets semblent être renforcés dans le cadre d'une maladie cardiovasculaire et d'un diabète préexistants [10].
Bien sûr, il est bien connu que l'inflammation est directement corrélée à l'athérosclérose. Les détails sont encore en cours d'élaboration, mais la signalisation GLP-1 semble diminuer l'inflammation via une poignée de mécanismes, notamment la réduction de la signalisation NF-B, la diminution de l'activité MMP-9, l'inhibition de la synthèse des cytokines inflammatoires et la diminution de l'activité des macrophages inflammatoires. De plus, ces effets semblent durer jusqu'à trois mois après une dose unique d'un agoniste du GLP-1R comme le Tirzepatide[10]. Le tirzepatide fait actuellement l'objet d'un essai clinique afin d'évaluer plus avant ses effets à moyen terme sur les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque[11].
Résumé du tirzépatide
Le tirzepatide est un dérivé synthétique du polypeptide inhibiteur gastrique (GIP) qui possède également une fonctionnalité simultanée de peptide-1 de type glucagon (GLP-1). Cette combinaison permet à Tirzepatide d'abaisser la glycémie, d'augmenter la sensibilité à l'insuline, d'augmenter la sensation de satiété et d'accélérer la perte de poids. Le tirzepatide a été développé pour lutter contre le diabète de type 2, mais il a également été démontré qu'il protège le système cardiovasculaire et agit comme un puissant agent de perte de poids.
Auteur de l'article
La littérature ci-dessus a été recherchée, éditée et organisée par le Dr E. Logan, M.D. Le Dr E. Logan est titulaire d'un doctorat de la Case Western Reserve University School of Medicine et d'un B.S. en biologie moléculaire.
Auteur de la revue scientifique
Le Dr Kyle Sloop est conseiller en recherche dans la division de découverte endocrinienne des laboratoires de recherche Lilly chez Eli Lilly and Company à Indianapolis. Il a obtenu un B.Sc. en biologie de l'Université de l'Indiana, un M.Sc. en biotechnologie de la Northwestern University, et le doctorat. en biologie moléculaire et biochimie de l'Université Purdue. Les recherches du Dr Sloop portent sur les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'homéostasie du glucose, y compris la sécrétion et l'action de l'insuline, en mettant l'accent sur de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies métaboliques. Il dirige des équipes interdisciplinaires sur les premiers efforts de découverte de médicaments, a formé des partenariats d'alliance avec des sociétés externes spécialisées dans les technologies habilitantes et a actuellement établi des collaborations de recherche fondamentale avec des chercheurs internationaux pour explorer le mécanisme d'études d'action pour des cibles de grande valeur, y compris les domaines de l'allostérisme GPCR, signalisation de biais de ligand et interaction protéine-protéine. Auparavant, il a siégé au comité des affaires de recherche de l'Endocrine Society et a été membre du corps professoral de l'atelier des premiers chercheurs et du forum sur les débuts de carrière de la société.
Le Dr Kyle Sloop est référencé comme l'un des principaux scientifiques impliqués dans la recherche et le développement de Cardiogen. Ce médecin/scientifique n'approuve ou ne préconise en aucun cas l'achat, la vente ou l'utilisation de ce produit pour quelque raison que ce soit. Il n'y a aucune affiliation ou relation, implicite ou autre, entre Peptide Sciences et ce médecin. Le but de citer le médecin est de reconnaître, de reconnaître et de créditer les efforts exhaustifs de recherche et de développement menés par les scientifiques qui étudient ce peptide. Le Dr Kyle Sloop est répertorié dans [5] et [14] sous les citations référencées.
Citations référencées
[1] M.K.Thomas et al., Tirzepatide, agoniste des récepteurs GIP et GLP-1 doubles, améliore la fonction des cellules bêta et la sensibilité à l'insuline dans le diabète de type 2, J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 106, non. 2, pp. 388396, novembre 2020, doi : 10.1210/clinem/dgaa863.
[2] T. Min et S. C. Bain, The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials, Diabetes Ther., vol. 12, non. 1, p. 143157, janvier 2021, doi : 10.1007/s13300-020-00981-0.
[3] Frias, Juan Pablo, et al. Efficacité et tolérabilité du tirzépatide, un double peptide insulinotrope dépendant du glucose et un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon chez les patients atteints de diabète de type 2 : une étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer différentes augmentations de dose Régimes. Diabète, obésité et métabolisme, vol. 22, non. 6, 11 février 2020, p. 938946, 10.1111/dom.13979.
[4] Ressusciter la cellule bêta dans le diabète de type 2, Medscape. http://www.medscape.org/viewarticle/544820 (consulté le 3 avril 2022).
[5] F. S. Willard et al., Tirzepatide est un agoniste des récepteurs double GIP et GLP-1 déséquilibré et biaisé, JCI Insight, vol. 5, non. 17, p. e140532, doi : 10.1172/jci.insight.140532.
[6] M. L. Hartman et al., Effets du tirzépatide agoniste des récepteurs GIP et GLP-1 sur les biomarqueurs de la stéatohépatite non alcoolique chez les patients atteints de diabète de type 2, Diabetes Care, vol. 43, non. 6, pp. 13521355, juin 2020, doi : 10.2337/dc19-1892.
[7] Urva, Shweta, et al. Le nouveau polypeptide insulinotrope dépendant du glucose et le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) agoniste des récepteurs Tirzepatide retarde de manière transitoire la vidange gastrique de la même manière que les agonistes sélectifs des récepteurs GLP-1 à longue durée d'action. Diabète, obésité et métabolisme, vol. 22, non. 10, 13 juillet 2020, pages 18861891, 10.1111/dom.14110.
[8]Wilson, Jonathan M., et al.Le double peptide insulinotrope dépendant du glucose et l'agoniste des récepteurs du peptide de type glucagon-1, le tirzepatide, améliore les biomarqueurs des lipoprotéines associés à la résistance à l'insuline et au risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Diabète, obésité et métabolisme, vol. 22, non. 12, 15 sept. 2020, p. 24512459, 10.1111/dom.14174.
[9] H. Yanai et H. Yoshida, Effets bénéfiques de l'adiponectine sur le métabolisme du glucose et des lipides et la progression de l'athérosclérose : mécanismes et perspectives, Int. J. Mol. Sci., vol. 20, non. 5, p. 1190, mars 2019, doi : 10.3390/ijms20051190.
[10] M. Tate, A. Chong, E. Robinson, B. D. Green et D. J. Grieve, Ciblage sélectif de la signalisation du peptide-1 de type glucagon comme nouvelle approche thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires dans le diabète, Br. J. Pharmacol., vol. 172, non. 3, pp. 721736, février 2015, doi : 10.1111/bph.12943.
[11] UCSD, Essai sur l'obésité de l'UCSD : une étude sur le tirzépatide (LY3298176) chez des participants atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée et obésité (SUMMIT). https://clinicaltrials.ucsd.edu/trial/NCT04847557 (consulté le 3 avril 2022).
[12] B. Ludvik et al. Tirzépatide une fois par semaine versus insuline dégludec une fois par jour en complément de la metformine avec ou sans inhibiteurs du SGLT2 chez les patients atteints de diabète de type 2 (SURPASS-3) : une étude randomisée, en ouvert, groupe parallèle, essai de phase 3, Lancet Lond. angl., vol. 398, non. 10300, p. 583598, août 2021, doi : 10.1016/S0140-6736(21)01443-4.
[13] Q. Zhang et al., Le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) régule le poids corporel et l'apport alimentaire via la signalisation CNS-GIPR, Cell Metab., vol. 33, non. 4, pp. 833-844.e5, avril 2021, doi : 10.1016/j.cmet.2021.01.015.
[14] R. J. Samms, M. P. Coghlan et K. W. Sloop, Comment le GIP peut-il améliorer l'efficacité thérapeutique du GLP-1 ?, Trends Endocrinol. Metab., vol. 31, non. 6, p. 410421, juin 2020, doi : 10.1016/j.tem.2020.02.006.
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