Description
Qu'est-ce que LL-37 (CAP-18) ?
LL-37 est la seule cathélicidine humaine connue, qui est une grande famille de protéines aux fonctions diverses. Ces peptides, qui se trouvent principalement dans les macrophages et les leucocytes polymorphonucléaires (les deux types de globules blancs), sont importants pour tuer les bactéries, mais se sont également avérés avoir d'autres effets dramatiques. La classe entière est souvent appelée peptides antimicrobiens (AMP). LL-37 s'est avéré jouer un rôle important dans les maladies auto-immunes, le cancer et la cicatrisation des plaies.
Structure LL-37
Source : PubChem
Séquence: -Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys-Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys -Asp-Phe-Leu-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser
Formule moléculaire: C205H340N60O53
Poids moléculaire : 4493,342 g/mol
CID PubChem : 16198951
Numéro vCAS : 154947-66-7
Synonymes : CAP-18, Cathelicidine, peptide antibactérien LL-37
Recherche LL-37
LL-37 et maladies inflammatoires
Le LL-37, bien que principalement présenté comme un peptide antimicrobien, joue en fait un rôle dans un certain nombre de maladies inflammatoires telles que le psoriasis, le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et l'athérosclérose. Selon l'environnement inflammatoire local et les cellules particulières impliquées, LL-37 a plusieurs comportements différents de modulation du système immunitaire. Il a été trouvé pour :
- diminuer l'apoptose des kératinocytes,
- augmenter la production d'IFN-alpha,
- modifier la chimiotaxie des neutrophiles et des éosinophiles,
- réguler à la baisse la signalisation via le récepteur de type péage 4 (TLR4),
- augmenter la production d'IL-18, et
- diminuer les niveaux de plaques d'athérosclérose[1].
Fait intéressant, LL-37 n'affecte pas le système immunitaire de la même manière tout le temps. La recherche en culture cellulaire a montré que l'environnement inflammatoire affecte la façon dont les cellules du système immunitaire répondent au LL-37. Les lymphocytes T, par exemple, augmenteront leurs actions inflammatoires en réponse à LL-37 lorsqu'ils ne sont pas activés, mais diminueront leur action inflammatoire lorsqu'ils sont déjà activés [2]. Il semble que LL-37 ait de puissants effets homéostatiques, aidant à équilibrer la réponse immunitaire et à l'empêcher de devenir hyperactive dans le cadre d'une infection. Ces résultats suggèrent que LL-37 pourrait jouer un rôle en aidant à réguler l'inflammation incontrôlée des maladies auto-immunes. Cela peut expliquer pourquoi il existe une forte corrélation entre les niveaux de LL-37 et les maladies auto-immunes. On pensait auparavant que le LL-37 pouvait provoquer une inflammation auto-immune, mais des preuves plus récentes suggèrent que des niveaux élevés de LL-37 dans les maladies auto-immunes pourraient en fait empêcher une inflammation plus fulminante.
Source : Karger
LL-37 est un puissant antimicrobien
LL-37 fait partie du système immunitaire inné et en tant que tel est l'un des premiers éléments du système immunitaire à être activé lors d'une infection. La recherche sur les infections cutanées suggère que la peau normale a de très faibles niveaux de LL-37 mais que le peptide s'accumule rapidement en présence d'agents pathogènes envahisseurs. Il a été démontré que le peptide fonctionne en tandem avec d'autres protéines, comme la bêta-défensine 2 humaine pour combattre l'infection[3].
LL-37 agit principalement en se liant au lipopolysaccharide bactérien (LPS), un composant majeur de la membrane externe des bactéries gram-négatives. Le LPS est un composant essentiel de l'intégrité de la membrane chez ces bactéries. La capacité du LL-37 à se lier et à interférer avec le LPS signifie qu'il est exceptionnellement mortel pour certaines bactéries. Il existe un intérêt à utiliser le peptide de manière exogène pour traiter les infections bactériennes graves chez l'homme [4].
Malgré le fait que LL-37 agit sur les composants de la membrane cellulaire des bactéries gram-négatives, il a également de puissants effets gram-positifs. Cela pourrait en faire un traitement bénéfique pour les infections à staphylocoques et autres bactéries graves. La recherche in vitro indique que LL-37 renforce les effets du lysozyme, une enzyme responsable de la destruction des bactéries gram positives comme Staph aureus[5].
LL-37 et maladie pulmonaire
Le LPS, comme mentionné ci-dessus, n'est pas unique aux parois cellulaires bactériennes. On le trouve dans un certain nombre d'organismes différents et, dans certains cas, il devient aéroporté lorsqu'un environnement est contaminé par des moisissures ou d'autres champignons. Lorsque le LPS est inhalé, le tissu pulmonaire normal répond en produisant. Malheureusement, la réponse est souvent inadéquate pour prévenir le syndrome des poussières toxiques et la pathogenèse de maladies respiratoires telles que l'asthme, la MPOC, etc. Des recherches sur l'utilisation du LL-37 comme traitement par inhalation du syndrome de la poussière toxique sont actuellement en cours[6].
L'une des découvertes intéressantes de la recherche sur les effets du LL-37 sur les maladies pulmonaires est que le peptide favorise la prolifération des cellules épithéliales et la fermeture des plaies. Il semble que l'une des principales propriétés du LL-37, du moins dans les poumons, est d'attirer les cellules épithéliales des voies respiratoires vers le site de la blessure et de favoriser à la fois la cicatrisation des plaies et la croissance des vaisseaux sanguins nécessaires pour fournir les nutriments au nouveau tissu. Il semble que LL-37 soit un régulateur homéostatique important dans les voies respiratoires, tout comme il s'est avéré être un régulateur homéostatique de la fonction immunitaire [7].
Comprendre LL-37 dans l'arthrite
Des recherches sur des rats indiquent que le LL-37 se trouve à des concentrations élevées dans les articulations touchées par la polyarthrite rhumatoïde. En particulier, le peptide semble être associé aux événements pathologiques de l'arthrite. Il n'est pas clair, cependant, si le peptide est causal ou si sa régulation positive dans ces articulations fait partie de la tentative de l'organisme de contrôler le processus pathologique [8].Plusieurs choses, cependant, suggèrent que LL-37 est bénéfique dans l'inflammation et non causale.
Premièrement, il n'y a aucune preuve que la LL-37 ou toute autre cathélicidine soit impliquée dans la pathogenèse de la maladie inflammatoire. Cela n'exclut pas que le peptide soit causal, mais les preuves pèsent assez lourdement contre cela. En particulier, le déficit en LL-37 n'affecte pas les résultats dans les modèles animaux d'arthrite ou de lupus. En d'autres termes, les animaux sans LL-37 connaissent la même progression pathologique que les animaux qui ont le peptide. Sur la base de ces découvertes, les scientifiques ont suggéré que la réactivité contre les cathélicidines dans l'arthrite est probablement un épiphénomène résultant d'une surexpression étendue du peptide dans les tissus enflammés [9]. En d'autres termes, c'est accessoire.
Des recherches sur des modèles murins d'arthrite indiquent que les peptides dérivés de LL-37 confèrent une protection contre les dommages au collagène qui se produisent souvent dans l'arthrite inflammatoire. L'administration de ces peptides directement aux articulations touchées diminue la gravité de la maladie ainsi que les taux sériques d'anticorps dirigés contre les collagènes de type II [10]. Sur la base de cette étude, il est raisonnable de supposer que LL-37 a probablement une activité protectrice dans l'arthrite, ce qui pourrait expliquer ses concentrations élevées dans les tissus présentant une inflammation importante. Cette spéculation est étayée par le fait qu'il a été démontré que la LL-37 et ses dérivés régulent l'inflammation causée par l'interleukine-32, une molécule qui a été directement associée à la gravité de l'arthrite inflammatoire [11].
L'arthrite a également été associée à une régulation à la hausse du récepteur de type péage 3 dans les fibroblastes du liquide synovial, un facteur qui aggrave probablement l'arthrite en augmentant les niveaux de cytokines inflammatoires [12]. Il a été démontré que LL-37 se lie au TLR4 et favorise les effets pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires. Ce qu'il fait dans le cadre de la régulation à la hausse de TLR3 n'est pas clair, mais la recherche est en cours.L'idée qu'il pourrait réduire l'inflammation de manière sélective n'est pas déraisonnable étant donné que LL-37 a été trouvé pour réduire sélectivement les réponses des macrophages pro-inflammatoires dans le passé [13].
LL-37 et l'intestin
La recherche dans les cultures cellulaires indique que LL-37 a plusieurs effets dans l'intestin. Premièrement, le peptide augmente la migration des cellules nécessaires au maintien de la barrière épithéliale de l'intestin. Deuxièmement, LL-37 réduit l'apoptose dans le cadre de l'inflammation intestinale, aidant à ralentir la pathogenèse d'un certain nombre de conditions inflammatoires. Dans l'ensemble, la recherche indique que LL-37 peut être un traitement adjuvant utile dans les affections intestinales inflammatoires, après une chirurgie intestinale ou dans le cadre d'infections intestinales aiguës. Il peut même s'avérer utile comme adjuvant à l'antibiothérapie, aidant à prévenir les effets secondaires gastro-intestinaux qui limitent souvent l'utilisation d'antibiotiques oraux [14].
Le LL-37 n'agit pas seul dans l'intestin, s'associant à nouveau à la bêta défensine humaine 2 pour favoriser la cicatrisation des plaies. La recherche en culture cellulaire indique que les peptides agissent en tandem pour réparer et maintenir l'épithélium intestinal tout en réduisant la mort cellulaire liée au TNF [15]. Actuellement, les inhibiteurs du TNF-alpha sont un pilier du traitement des affections intestinales inflammatoires. Le développement de traitements à base de LL-37 des maladies inflammatoires de l'intestin pourrait contribuer à réduire la dépendance aux inhibiteurs du TNF-alpha et à améliorer la morbidité et la mortalité dans cette population de patients.
LL-37 et cancer de l'intestin
La recherche concernant le LL-37 et le cancer a produit des résultats mitigés, mais le peptide semble être bénéfique dans le cadre des cancers intestinaux et gastriques, y compris le carcinome épidermoïde oral associé au tabagisme et à la consommation de tabac. Fait intéressant, ces effets semblent être médiés par une voie dépendante de la vitamine D, ce qui peut expliquer pourquoi la prise de la vitamine a déjà été associée à un risque réduit de cancer gastro-intestinal.Il semble que la vitamine D induit l'activité anticancéreuse des macrophages associés aux tumeurs via LL-37 [16].
LL-37 et croissance des vaisseaux sanguins
LL-37 semble déclencher la synthèse de la prostaglandine E2 (PGE2) dans les cellules endothéliales. La PGE2 est associée à la fois à la douleur inflammatoire et à la croissance des vaisseaux sanguins, mais ces effets diffèrent en fonction de l'endroit où la molécule est exprimée. Dans les cellules endothéliales, la PGE2 déclenche le développement de vaisseaux sanguins dans un processus appelé angiogenèse[17]. Cela peut être à la fois bon et mauvais, selon le contexte particulier. La capacité de réguler l'angiogenèse a fait l'objet de nombreuses recherches au cours des dernières décennies, car elle a un impact sur le développement du cancer, les maladies cardiaques, les résultats des accidents vasculaires cérébraux, la cicatrisation des plaies, etc. L'activité LL-37 offre un moyen utile pour sonder la voie de l'angiogenèse ainsi qu'un modèle pour de futures interventions potentielles à la fois pour favoriser la croissance des vaisseaux sanguins en cas de besoin (par exemple, les maladies cardiaques) et pour la décourager lorsqu'elle est préjudiciable (par exemple, le cancer).
Recherche LL-37 en cours
L'une des choses intéressantes à propos de LL-37 est qu'elle a une structure différente chez l'homme que chez les autres mammifères [18]. Ces structures alternatives entraînent différentes fonctions pour le même peptide de base et donnent un aperçu de la façon dont la configuration tridimensionnelle peut avoir un impact sur la liaison au récepteur. Cette caractéristique rend LL-37 extrêmement intéressant car elle permet aux scientifiques d'étudier les impacts de simples changements de séquence d'acides aminés sur la structure et finalement la fonction. Cela pourrait informer toute une branche de la biochimie et permettre aux scientifiques de manipuler plus facilement la production de protéines pour obtenir des résultats très spécifiques.
LL-37 présente des effets secondaires minimes à modérés, une faible biodisponibilité orale et une excellente biodisponibilité sous-cutanée chez la souris. La dose par kg chez la souris ne s'adapte pas à l'homme. Le LL-37 en vente chez Peptide Sciences est limité à la recherche éducative et scientifique uniquement, et non à la consommation humaine. N'achetez le LL-37 que si vous êtes un chercheur agréé.
Auteur de l'article
La littérature ci-dessus a été recherchée, éditée et organisée par le Dr Logan, M.D. Le Dr Logan est titulaire d'un doctorat de la Case Western Reserve University School of Medicine et d'un B.S. en biologie moléculaire.
Auteur de la revue scientifique
Daniela Xhindoli, PhD. opère à partir de l'Université de Trieste, UNITS ·, Département des sciences de la vie. Elle se concentre sur les bactéries gram-négatives, les activités biologiques de LL-37 sur la modulation simultanée des voies pro-inflammatoires et anti-inflationnistes, et les effets antibactériens et antimicrobiens de LL-37.
Daniela Xhindoli, PhD. est référencé comme l'un des principaux scientifiques impliqués dans la recherche et le développement du LL-37. Ce médecin/scientifique n'approuve ou ne préconise en aucun cas l'achat, la vente ou l'utilisation de ce produit pour quelque raison que ce soit. Il n'y a aucune affiliation ou relation, implicite ou autre, entre Peptide Sciences et ce médecin. Le but de citer le médecin est de reconnaître, de reconnaître et de créditer les efforts exhaustifs de recherche et de développement menés par les scientifiques qui étudient ce peptide. Daniela Xhindoli, PhD. est répertorié dans [18] sous les citations référencées.
Citations référencées
- [1] J. M. Kahlenberg et M. J. Kaplan, Petit peptide, grands effets : le rôle de LL-37 dans l'inflammation et les maladies auto-immunes, J. Immunol. Baltim. MD 1950, vol. 191, non. 10, nov. 2013.
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