Description
Qu'est-ce que FOXO4-D-Retro-Inverso (DRI) ?
.FOXO4 fait partie d'un plus grand groupe de gènes qui produisent des protéines de facteur de transcription importantes pour la croissance et la différenciation. La protéine FOXO4 est modifiée en biologie normale par des activités post-traductionnelles. Ces modifications modifient l'affinité de liaison à l'ADN de FOXO4 et lui permettent ainsi de réguler une multitude de voies cellulaires telles que la signalisation du stress oxydatif, la sénescence cellulaire, l'apoptose, la signalisation de l'insuline et le cycle cellulaire lui-même. La protéine FOXO4 se trouve en grande quantité dans le placenta, les ovaires, les testicules, les cellules graisseuses et les glandes surrénales[1].
FOXO4 D-Retro-Inverso est identique au produit protéique du gène FOXO4, mais les acides aminés L normaux ont été remplacés par des acides aminés D. Le résultat est que FOXO4-DRI a une sensibilité réduite aux mécanismes de clairance physiologique normaux et reste donc dans le corps pendant de plus longues périodes. La protéine modifiée est cependant toujours capable d'affecter la transcription et les voies cellulaires.En général, la protéine FOXO4-DRI interfère avec la fonction normale de FOXO4.
Le plus grand intérêt en termes de vieillissement et de sénescence est la capacité de FOXO4-DRI à interférer avec la signalisation normale de FOXO4 dans le cycle cellulaire en empêchant la liaison de FOXO4 à p53. La protéine p53 est un régulateur important de la progression dans le cycle cellulaire ainsi que de la mort cellulaire programmée (apoptose). Lorsque FOXO4-DRI se lie à p53, il empêche FOXO4 de se lier et permet à p53 de se lier à l'ADN. Ceci, à son tour, permet à la cellule de poursuivre le processus d'apoptose et de mourir. Fait intéressant, FOXO4-DRI semble n'avoir cet effet que dans les cellules sénescentes, des cellules qui ne sont plus fonctionnelles ou dysfonctionnelles en raison du vieillissement[2]. En ciblant ces cellules dysfonctionnelles, FOXO4-DRI aide à débarrasser les tissus des cellules qui ne sont que des poids morts. Ceci, à son tour, permet un meilleur fonctionnement des tissus et aide à stimuler la croissance et la différenciation de cellules plus jeunes et plus saines. Le résultat net est une meilleure fonction biologique et donc une diminution de l'âge biologique.
Explication des peptides DRI Retro Inverso
Explication des peptides rétro-inverso DRI Les peptides rétro-inverso sont des peptides linéaires dont la séquence d'acides aminés est inversée et la chiralité centrale des sous-unités d'acides aminés est également inversée. Habituellement, ces types de peptides sont conçus en incluant des acides aminés D dans la séquence inverse pour aider à maintenir une topologie de chaîne latérale similaire à celle du peptide d'acide L-aminé original et les rendre plus résistants à la dégradation protéolytique. D'autres synonymes rapportés pour ces peptides dans la littérature scientifique sont : les peptides rétro-inverso, les peptides tout-D-rétro, les peptides rétro-énantio, les analogues rétro-inverso, les analogues rétro-inverso, les dérivés rétro-inverso et les isomères rétro-inverso. Les acides aminés D représentent des images miroir conformationnelles des acides aminés L naturels présents dans les protéines naturelles présentes dans les systèmes biologiques.Les peptides contenant des acides aminés D présentent des avantages par rapport aux peptides contenant uniquement des acides aminés L. En général, ces types de peptides sont moins sensibles à la dégradation protéolytique et ont une durée d'efficacité plus longue lorsqu'ils sont utilisés comme produits pharmaceutiques. De plus, l'insertion d'acides aminés D dans des régions de séquence sélectionnées sous forme de blocs de séquence contenant uniquement des acides aminés D ou entre des acides aminés L permet la conception de médicaments à base de peptides qui sont bioactifs et possèdent une biodisponibilité accrue en plus d'être résistants. à la protéolyse. De plus, s'ils sont correctement conçus, les peptides rétro-inverso peuvent avoir des caractéristiques de liaison similaires aux peptides L. Les peptides rétro-inverso sont des candidats utiles pour l'étude des interactions protéine-protéine en concevant des peptidomimétiques qui imitent la forme des épitopes peptidiques, des interfases protéine-protéine ou protéine-peptide. Les rétro-inverso-peptides sont des alternatives intéressantes aux peptides L utilisés comme produits pharmaceutiques. Il a été rapporté que ces peptides provoquent des réponses immunogènes plus faibles par rapport aux peptides L.
FOXO4-DRI libère p53 de la séquestration physiologique. La protéine p53 cible alors les cellules sénescentes pour l'apoptose. Le résultat net est une augmentation de la condition physique globale des tissus et donc une amélioration de la fonction au niveau des tissus et des organes. Une fonction tissulaire améliorée est appelée âge biologique réduit. .
Structure peptidique FOXO4-DRI
Source : Uniprot
Séquence: H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D-Ala-D- Gln-D-Ser-D-Ile-D-Leu-D-Glu-D-Ala-D-Tyr-D-Ser-D-Gln-D-Asn-D-Gly-D-Trp-D-Ala- D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pro-D-Pro-D-Arg-D- Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH
Formule moléculaire: C228H388N86O64
Masse moléculaire: 5358.05
Synonymes : Protéine de boîte de fourche O4, Proxofim, FOXO4a, AFX, AFX1, MLLT7
FOXO4-DRI Vieillissement et sénescence
La relation entre FOXO4 et le vieillissement est complexe et encore mal comprise.Il existe cependant de bonnes preuves qui aident à élucider les mécanismes par lesquels la protéine exerce ses effets. La recherche sur le nématode bien étudié C. elegans montre que FOXO4 affecte la signalisation du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline et donc le contrôle de la durée de vie cellulaire, la résistance au stress et la régulation des gènes [3]. Il apparaît également que FOXO4 interagit avec la protéine p53 pour réguler le cycle cellulaire.
Le FOXO4 naturel protège en fait les cellules sénescentes en maintenant p53, un régulateur du cycle cellulaire, séquestré et incapable d'induire l'apoptose. FOXO4-DRI perturbe le mécanisme normal FOXO4/p53 et permet à cette dernière protéine d'induire l'apoptose dans les cellules sénescentes. Le résultat est une amélioration de la perte d'homéostasie tissulaire associée à la sénescence [4], [5]. Les scientifiques appellent cela le rajeunissement par élimination thérapeutique des cellules sénescentes. Le processus n'est pas si différent de l'élagage d'un arbre fruitier. En enlevant les branches mortes et endommagées (cellules sénescentes), l'énergie est redirigée vers des parties plus saines de l'arbre et donc vers la production et la croissance des fruits. Ce même processus se produit au niveau des organes et des tissus lorsque les cellules qui contribuent à une fonction globale malsaine sont supprimées, ce qui permet de concentrer les ressources sur les cellules saines.
Source : Journal de biologie cellulaire
Cette image montre quels facteurs contribuent à la sénescence et quels sont les résultats de la sénescence. Notez que l'élimination d'une cellule sénescente ne soulage pas l'épuisement des cellules souches, mais peut le ralentir. Cependant, il aide à réduire l'inflammation chronique, un moteur bien établi d'un certain nombre de conditions telles que les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, etc.
Les dommages irréparables, c'est-à-dire les dommages cellulaires qui dépassent la capacité de réparation de l'organisme, sont l'une des principales limites à la durée de vie. La durée de vie, la durée pendant laquelle un organisme reste sain et fonctionne de manière optimale, est généralement plus courte que la durée de vie. Une baisse de la santé se manifeste par le vieillissement.La capacité d'étendre la durée de vie peut ne pas se traduire par plus d'années vécues, mais elle peut avoir pour résultat de vivre les années qui nous sont imparties en meilleure santé et avec un meilleur fonctionnement. Dans des modèles de souris, il a été démontré que FOXO4 améliore la durée de vie des souris âgées, entraînant une augmentation de la condition physique, de la densité de la fourrure et du fonctionnement rénal. Les souris ne vivent pas nécessairement plus longtemps, mais elles sont en meilleure santé, même jusqu'à un âge avancé, ce qui se traduit par moins d'invalidité et moins d'affections liées à l'âge comme les maladies cardiaques, les troubles musculo-squelettiques, etc.[2].
Images montrant une amélioration de la condition physique, comme indiqué par la densité de la fourrure, chez une souris traitée avec FOXO4-DRI après avoir été soumise à des agents chimiotoxiques utilisés pour modéliser le vieillissement :
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