Description
ACE-031 Présentation
ACE-031 est une forme soluble du récepteur de l'activine de type IIB (ACVR2B), qui est un puissant régulateur de la croissance musculaire in vivo. La myostatine, un régulateur négatif de la croissance musculaire, est liée par ACVR2B et ensuite inactivée. La recherche sur des modèles de souris montre que l'élimination du récepteur de l'activine augmente la masse de toutes les cellules musculaires. À la suite de cette connexion, ACE-031 a été étudié dans plusieurs essais cliniques en tant que traitement potentiel pour les maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Les récepteurs de l'activine jouent également un rôle important dans le développement des gamétocytes, en particulier des spermatozoïdes. Le récepteur s'avère également souvent inactivé dans le cancer de la prostate et est endommagé ou dysfonctionnel dans plusieurs types différents de cancer colorectal.
Structure ACE-031
Séquence: Indisponible
PubChem SID : 135293965
Numero CAS: 1169766-01-1
Synonymes : Ramatercept, ActRIIB-IgG1, ACVR2B/Fc
Qu'est-ce que l'ACE-031 ?
L'ACE-031 est une forme soluble du récepteur de l'activine de type IIB et est connue pour se lier à la myostatine et neutraliser ses effets. La myostatine est une protéine, produite par les cellules musculaires, qui inhibe à la fois l'hypertrophie et l'hyperplasie du muscle squelettique. L'ACE-031 a également probablement des effets sur le métabolisme osseux, le stockage des graisses et la santé des spermatozoïdes.
ACE-031 Recherche
ACE-031 Recherche et Protection Musculaire Après la Ménopause
ACE-031 a été testé dans un petit essai clinique pour déterminer s'il pouvait aider à maintenir la masse musculaire chez les femmes ménopausées en bonne santé.Le maintien des muscles est essentiel à la santé osseuse à long terme et aide à réduire le taux de blessures articulaires, de chutes, etc. chez les hommes et les femmes à mesure qu'ils vieillissent. Dans un petit essai contrôlé par placebo, ACE-031 a produit des augmentations significatives de la masse corporelle maigre et du volume musculaire de la cuisse après une seule dose. Les résultats ont été observés 29 jours après l'injection[1]. L'étude était particulièrement intéressante parce qu'un résultat secondaire inattendu a été observé. Les participants aux essais recevant ACE-031 ont montré une amélioration des biomarqueurs sériques du métabolisme des os et des graisses. Cela suggère que l'ACE-031, bien que principalement associé à la croissance musculaire, inhibe probablement le stockage des graisses et stimule la production osseuse.
ACE-031 peut être nécessaire pour une croissance maximale des cellules musculaires
La recherche chez la souris indique que la croissance maximale du muscle squelettique ne peut être atteinte qu'avec un inhibiteur de la myostatine comme l'ACE-031. De plus, il semble que le blocage de la myostatine par plusieurs voies soit le plus bénéfique [2]. Bien que ces résultats soient préliminaires, ils suggèrent qu'une protection musculaire maximale dans les conditions de fonte musculaire pourrait nécessiter une approche à multiples facettes utilisant des thérapies qui stimulent à la fois la croissance (hormone de croissance, IGF-1) et réduisent la fonte musculaire (ACE-031).
ACE-031 Recherche et métabolisme énergétique
La recherche chez la souris suggère que la myostatine peut affecter négativement le métabolisme énergétique musculaire. En d'autres termes, trop de myostatine entraîne une fatigue musculaire extrême. Le blocage des effets de la version naturelle de l'ACE-031 chez la souris entraîne une élévation des taux de lactate sérique et de graves dommages métaboliques aux muscles. Cela conduit également à une réduction du nombre de vaisseaux sanguins desservant le tissu musculaire [3]. La supplémentation en ACE-031 favorise non seulement la croissance musculaire via l'inhibition de la myostatine, mais améliore également la capacité oxydative du muscle, qui protège contre la fatigue et les effets négatifs de la production de radicaux libres.
ACE-031 Recherche et Force
Il semble y avoir plus dans la capacité de l'ACE-031 à améliorer la fonction musculaire que l'inhibition de la myostatine. La recherche chez la souris indique que l'ACE-031 peut améliorer la capacité de génération de force dans le tissu musculaire, en partie en préservant l'apport d'énergie et en déplaçant la thermodynamique musculaire vers la respiration oxydative. Chez les souris, l'administration d'ACE-031 a amélioré la force contractile maximale et totale de 40 % et 25 % respectivement. Cependant, il n'y a eu aucun changement global dans la fatigue musculaire, ce qui indique que l'ACE-031 améliore la force musculaire sans affecter la dynamique énergétique. La recherche n'a révélé aucun changement dans l'homéostasie de l'ATP ou l'efficacité contractile [4].
ACE-031 testé dans des essais cliniques pour la réparation musculaire
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie récessive liée à l'X caractérisée par une perte musculaire sévère. Elle conduit généralement à une incapacité à marcher à l'âge de 12 ans avec des muscles pauvres en protéines mais exceptionnellement riches en matières grasses. En raison d'une protéine dystrophine dysfonctionnelle, les cellules musculaires de la DMD sont faibles et sujettes aux dommages. Bien qu'il s'agisse de la principale cause de la maladie, un effet secondaire se produit lorsque la myostatine fuit des cellules musculaires endommagées et ralentit ou inhibe la croissance d'autres cellules. La thérapie génique pour traiter le dysfonctionnement de la dystrophine s'est jusqu'à présent avérée intenable, mais on espère actuellement que l'ACE-031 pourra ralentir les dommages musculaires en réduisant l'impact secondaire causé par la myostatine.
Dans un essai clinique récent, l'injection sous-cutanée d'ACE-031 toutes les 2 à 4 semaines a entraîné une tendance au maintien du test de marche de 6 minutes, indiquant que le peptide préserve la fonction musculaire. Il y avait également une tendance à l'augmentation de la masse corporelle maigre, à l'amélioration de la densité minérale osseuse et à la réduction de la masse grasse [5]. Ces deux derniers résultats sont bien corrélés avec d'autres études sur l'ACE-031 qui suggèrent qu'il a des effets positifs sur le métabolisme des os et des graisses.
ACE-031 Recherche et densité osseuse
Dans un modèle murin de DMD, ACE-031 a été administré une seule fois par semaine pendant sept semaines.À la fin de l'essai, les souris recevant l'ACE-031 présentaient une augmentation significative du poids total du corps et des muscles, ainsi qu'une amélioration de la densité minérale osseuse. Ce dernier effet semble être le résultat d'une diminution du nombre d'ostéoclastes, des cellules responsables de la dégradation des os. L'augmentation de la masse n'était pas simplement accidentelle non plus, les tests de résistance indiquent que la minéralisation accrue a amélioré la biomécanique de l'os et a augmenté à la fois la force maximale que les os pouvaient tolérer ainsi que la rigidité des os [6].
Bien que l'essai ait été conçu pour étudier les effets musculaires de l'ACE-031 et ait donné des résultats très positifs dans ce critère de jugement principal, l'équipe a également été intelligente pour suivre les effets osseux observés. Ces effets ont été observés dans des essais antérieurs, mais jamais objectivement mesurés. Cet essai chiffre les observations, montrant que l'ACE-031 a augmenté la masse osseuse de plus de 30 % chez les souris traitées. Cela suggère que la molécule devrait être explorée comme traitement potentiel de l'ostéoporose. Le fait qu'il augmente la force musculaire et la densité osseuse tout en réduisant les dépôts de graisse fait de l'ACE-031 une molécule très alléchante à explorer pour traiter les effets physiologiques du vieillissement.
Image montrant la densité osseuse des vertèbres chez les témoins (A) par rapport aux souris ayant reçu ACE-031 (B). Il existe une différence significative dans la masse osseuse.
Source : PubMed
Le fait que l'ACE-031 a des effets uniques sur les os qui sont distincts de ses effets sur les muscles a été confirmé dans un autre essai sur la souris dans lequel les souris ont reçu soit de l'ACE-031, un inhibiteur strict de la myostatine, soit un placebo. Les résultats ont montré que si l'ACE-031 et l'inhibiteur de la myostatine augmentaient tous deux la masse musculaire, seul l'ACE-031 améliorait la densité osseuse. Les résultats ont également été substantiels, avec une augmentation de 132 % de la densité osseuse du fémur (un os sujet aux dommages chez les personnes âgées) et une augmentation de 27 % de la densité des vertèbres. Ces résultats suggèrent bien sûr que l'ACE-031 se lie à quelque chose en plus de la myostatine[7].
Traitement du cancer et perte musculaire
Le cancer et la chimiothérapie contribuent tous deux à la perte musculaire. La recherche montre que les deux activent les voies de signalisation qui conduisent à la mort et à la nécrose des cellules musculaires. Les deux conditions entraînent également des changements dans la respiration oxydative, ce qui exerce un stress métabolique sur les cellules musculaires. Ces effets négatifs s'ajoutent à la production accrue de radicaux libres que le cancer et la chimiothérapie provoquent, une cause indirecte de lésions musculaires.
Le traitement avec ACE-031 dans des modèles de culture cellulaire empêche l'activation de la voie ERK1/2 dans les cellules musculaires, ce qui empêche l'atrophie des fibres musculaires via la mort cellulaire programmée. Comme indiqué ci-dessus, l'ACE-031 préserve également la fonction mitochondriale dans les muscles et augmente l'efficacité énergétique des fibres musculaires. Ceci, bien sûr, aide à compenser les effets métaboliques négatifs du cancer et de la chimiothérapie en améliorant l'utilisation de l'énergie dans un contexte de faible nutrition lorsque le corps vole Peter pour payer Paul. Une meilleure utilisation de l'énergie réduit également le nombre de radicaux libres générés au cours du métabolisme[8]. Les chercheurs ont appelé à tester l'ACE-031 en association avec des médicaments anticancéreux afin de déterminer l'efficacité de la combinaison dans la prévention de l'atrophie musculaire induite par la chimiothérapie.
Il est également important de noter que certains cancers produisent eux-mêmes de la myostatine et que l'ACE-031 est un traitement potentiel pour prévenir la fonte musculaire dans ce contexte. La recherche en culture cellulaire montre que l'ACE-031 prévient la fonte des cellules musculaires via la myostatine[9]. Les cellules cancéreuses semblent avoir plusieurs effets directs sur la fonction musculaire, notamment l'inactivation de la version naturelle de l'ACE-031 ainsi que la réduction du nombre de mitochondries (et donc de la production d'énergie) dans les cellules musculaires.
Image montrant la densité osseuse des vertèbres chez les témoins (A) par rapport aux souris ayant reçu ACE-031 (B). Il existe une différence significative dans la masse osseuse.
Source : PubMed
Les avantages de l'ACE-031 dans le cancer ne sont pas strictement liés à la composition musculaire, à la force et à la masse corporelle maigre.Il est clair que la réduction de la perte musculaire dans le cadre du cancer et du traitement du cancer prolonge considérablement la durée de vie. De plus, l'inactivation de la myostatine dans le cadre d'un cancer améliore la sensibilité à l'insuline, réduit le dépôt de graisse (lipodystrophie), réduit l'inflammation et augmente à la fois la solidité des os et les taux de guérison après une fracture [10].
ACE-031 présente des effets secondaires minimes, une faible biodisponibilité orale et une excellente biodisponibilité sous-cutanée chez la souris. La dose par kg chez la souris ne s'adapte pas à l'homme. ACE-031 en vente chez Peptide Sciences est limité à la recherche éducative et scientifique uniquement, et non à la consommation humaine. N'achetez ACE-031 que si vous êtes un chercheur agréé.
Auteur de l'article
La littérature ci-dessus a été recherchée, éditée et organisée par le Dr Logan, M.D. Le Dr Logan est titulaire d'un doctorat de la Case Western Reserve University School of Medicine et d'un B.S. en biologie moléculaire.
Auteur de la revue scientifique
Le Dr Attie a rejoint Acceleron en décembre 2009 et apporte plus de 20 ans d'expérience dans l'industrie biotechnologique et la recherche universitaire. Auparavant, il était chez Altus Pharmaceuticals, où il était vice-président du développement clinique et des affaires médicales. Avant cela, le Dr Attie était médecin-chef chez Insmed, où il était responsable de l'obtention de l'approbation de la FDA et de la commercialisation d'un produit lié à l'IGF-1. Auparavant, le Dr Attie a occupé de nombreux postes au cours de ses 12 années chez Genentech, où il était responsable de plusieurs études de phase I-IV et a participé à 9 soumissions à la FDA pour l'hormone de croissance. Le Dr Attie a été professeur clinique adjoint de pédiatrie au centre médical de l'Université de Californie à San Francisco, est certifié en pédiatrie et en endocrinologie pédiatrique et a plus de 40 publications dans des revues à comité de lecture. Il a obtenu son diplôme de médecine du New York University Medical Center et a obtenu son B.A. (en musique) de l'Université du Michigan, Ann Arbor.
Dr.Attie est référencé comme l'un des principaux scientifiques impliqués dans la recherche et le développement d'ACE-031. Ce médecin/scientifique n'approuve ou ne préconise en aucun cas l'achat, la vente ou l'utilisation de ce produit pour quelque raison que ce soit. Il n'y a aucune affiliation ou relation, implicite ou autre, entre Peptide Sciences et ce médecin. Le but de citer le médecin est de reconnaître, de reconnaître et de créditer les efforts exhaustifs de recherche et de développement menés par les scientifiques qui étudient ce peptide. Le Dr Attie est répertorié dans [1] sous les citations référencées.
Citations référencées
- [1] K.M. Attie et al., Une étude à dose unique croissante du régulateur musculaire ACE-031 chez des volontaires sains, Muscle Nerve, vol. 47, non. 3, p. 416423, mars 2013. [PubMed]
- [2] F. Morvan et al., Le blocage des récepteurs de l'activine de type II avec un double anticorps anti-ActRIIA/IIB est essentiel pour favoriser l'hypertrophie maximale des muscles squelettiques, Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, vol. 114, non. 47, p. 1244812453, 21 2017. [PubMed]
- [3] K. Relizani et al., Le blocage de la signalisation ActRIIB déclenche la fatigabilité musculaire et la myopathie métabolique, Mol. Là. Confiture. Soc. Gène Ther., vol. 22, non. 8, pp. 14231433, août 2014. [PubMed]
- [4] N. Béchir et al., Le blocage d'ActRIIB augmente la capacité de génération de force et préserve l'apport d'énergie lors de l'exercice du muscle de souris mdx in vivo, FASEB J. Off. Publ. Nourris. Un m. Soc. Exp. Biol., vol. 30, non. 10, p. 35513562, 2016. [PubMed]
- [5] C. Campbell et al., Traitement par l'inhibiteur de la myostatine ACE-031 des garçons ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne : résultats d'un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo, Muscle Nerve, vol. 55, non. 4, p. 458464, 2017. [PubMed]
- [6] T. Puolakkainen et al., Le traitement avec le récepteur soluble de type IIB de l'activine améliore la masse osseuse et la résistance dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne, BMC Musculoskelet. Désordre., vol. 18, non. 1, p. 20, 19 2017. [NCBI]
- [7]P.Bialek et al., Un récepteur leurre de myostatine et d'activine améliore la formation osseuse chez la souris, Bone, vol. 60, pp. 162171, mars 2014. [PubMed]
- [8] R. Barreto, D. L. Waning, H. Gao, Y. Liu, T. A. Zimmers et A. Bonetto, La cachexie liée à la chimiothérapie est associée à l'épuisement mitochondrial et à l'activation des ERK1/2 et p38 MAPK, Oncotarget, vol. 7, non. 28, p. 4344243460, juillet 2016. [PubMed]
- [9] S. Lokireddy et al., La myostatine est un nouveau facteur tumoral qui induit la cachexie cancéreuse, Biochem. J., vol. 446, non. 1, p. 2336, août 2012. [PubMed]
- [10] H. Q. Han, X. Zhou, W. E. Mitch et A. L. Goldberg, Antagonisme de la voie myostatine/activine : base moléculaire et potentiel thérapeutique, Int. J. Biochem. Cell Biol., vol. 45, non. 10, p. 23332347, octobre 2013. [PubMed]
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